發(fā)布日期：2019-04-19

　　在我們的身體里，每時每刻都上演著細胞分裂、衰老和死亡的戲碼，而廣泛存在于人體脂肪、骨髓、關(guān)節(jié)等部位的間充質(zhì)干細胞，在其中扮演了特殊的角色。已有研究表明，間充質(zhì)干細胞的衰老和枯竭是導致骨關(guān)節(jié)炎的重要誘因之一。

　　為探究使間充質(zhì)干細胞“年輕化”的因子，中科院生物物理所劉光慧團隊進行了長達4年的探索，他們的研究成果日前發(fā)表在《細胞報道》雜志。

　　歲月催人腿腳老

　　為什么很多老人腿腳不靈便呢？隨著年齡的增長，關(guān)節(jié)中的軟骨細胞會慢慢衰老，起潤滑作用的軟骨黏液也不斷減少，造成關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，甚至導致骨關(guān)節(jié)炎。

　　目前的骨關(guān)節(jié)炎治療手段主要有非藥物、藥物、手術(shù)等方法。非藥物手段包括積極鍛煉、針灸、推拿、電療等，副作用小，但效果有限；藥物治療即注射鎮(zhèn)痛劑、軟骨保護劑、玻璃酸鈉等，可以快速消除炎癥刺激，促進軟骨的愈合和再生，但注射本身會損傷軟骨，不宜反復使用；必要時會采用手術(shù)治療，但手術(shù)有一定風險，效果也難以保證。

　　有研究表明，骨關(guān)節(jié)炎的一個重要誘因是關(guān)節(jié)內(nèi)的間充質(zhì)干（前體）細胞、軟骨細胞、滑膜細胞的衰老和功能退化。其中關(guān)節(jié)間充質(zhì)干細胞可以在關(guān)節(jié)老化或損傷時分化成軟骨細胞、滑膜細胞、韌帶細胞等。

　　如果能發(fā)現(xiàn)導致間充質(zhì)干細胞衰老的關(guān)鍵靶標并加以抑制，恢復“年輕態(tài)”的干細胞可以更有效地分化成軟骨細胞和滑膜細胞，從而實現(xiàn)對衰老關(guān)節(jié)細胞的及時“補充和替代”，這或許是比現(xiàn)有治療手段更安全有效的方法。

　　基于這樣的猜想，劉光慧研究組一直在努力探索能夠使人間充質(zhì)干細胞恢復“年輕態(tài)”的因子。

　　年輕因子大顯其能

　　要想找到使間充質(zhì)干細胞年輕化的奧秘，首先要探究年輕和年老的間充質(zhì)干細胞有什么不同。研究人員分別對年輕和年老間充質(zhì)干細胞中的基因表達水平進行檢測和對比，很快發(fā)現(xiàn)，在年老的細胞系中，PRC1蛋白復合物的組分之一CBX4蛋白表達量較低，明顯低于年輕的細胞系。后來他們又檢測了老年人組織分離出的原代間充質(zhì)干細胞，也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。

　　“CBX4蛋白在生理性衰老、遺傳性加速衰老以及復制性衰老的間充質(zhì)干細胞中都表現(xiàn)出表達量的降低。考慮到它作為表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的特性，我們猜測，這可能是間充質(zhì)干細胞衰老的一個驅(qū)動力。”論文第一作者、中科院生物物理所博士后任曉慶說。

　　研究人員利用CRISPR/Cas9技術(shù)對CBX4進行靶向敲除后發(fā)現(xiàn)，缺失CBX4的間充質(zhì)干細胞確實會加速衰老。那CBX4在細胞中的過量表達是否可以使老化的細胞變年輕呢？

　　為了檢驗這一點，研究人員將CBX4的基因編碼序列克隆到慢病毒的表達載體中。這種慢病毒載體經(jīng)過基因工程改造已經(jīng)不再具有病毒的“毒力”，但可以作為基因?qū)牍ぞ邔⒛繕说鞍讓氩溉閯游锛毎?，是人類疾病基因治療實踐中的常用手段。

　　當裝載著CBX4基因編碼序列的慢病毒載體導入衰老的人類間充質(zhì)干細胞中后，這些干細胞變得更加“年輕”，重新恢復了快速生長的特性。研究人員指出，這可能是因為CBX4阻止了細胞內(nèi)蛋白的過度合成，從而減緩細胞衰老的速度。

　　助力解決衰老相關(guān)疾病

　　除了細胞水平的實驗之外，研究人員還進行了動物實驗。他們將小鼠的前交叉韌帶切斷，模擬骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。隨后將過表達CBX4的慢病毒載體注入小鼠關(guān)節(jié)腔中。發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)衰老細胞的比例降低，軟骨再生作用明顯，炎癥反應(yīng)也得到了抑制，骨關(guān)節(jié)炎的癥狀得到有效緩解。

　　“這項研究首次從概念上證明了通過基因?qū)敫杉毎?lsquo;年輕化’因子治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為衰老相關(guān)疾病的干預提供了全新的解決方案，在老年醫(yī)學和再生醫(yī)學中具有廣闊的應(yīng)用前景。”該論文的通訊作者劉光慧說。

來源：中國科學報