發(fā)布日期：2019-04-18
今年2月份的最后一天，我偶然看到一個(gè)叫Optune的非侵入性電場抗癌設(shè)備在香港獲批。
非侵入性電場抗癌？奇點(diǎn)糕還真是第一次聽說。
強(qiáng)烈的好奇心驅(qū)使我去研究了一下Optune電場抗癌的原理。
就在那一瞬間，當(dāng)特定頻率的治療電場施加到正在分裂的癌細(xì)胞周圍時(shí)，我耳邊立馬回想起了《星際迷航3：超越星辰》中的配樂Sabotage。
尤其是那1分52秒開始的那一聲“Why~~~”。
不過我當(dāng)時(shí)想喊出來的卻是“Wa~~~”；此時(shí)此刻，“Why~~~”這一聲呼喊，無論如何都應(yīng)該留給癌細(xì)胞
▲ 施加電場之后，癌細(xì)胞紛紛破裂，場面與《星際迷航3：超越星辰》一樣刺激！那么，電場“引爆”癌細(xì)胞這個(gè)酷炫的抗癌黑科技背后的原理究竟是啥呢？
且邊聽邊看奇點(diǎn)糕給你分析。
變“廢”為寶
事情還得從2000年說起。
當(dāng)時(shí)執(zhí)教于以色列理工學(xué)院——一所享譽(yù)全球的理工類大學(xué)——的Yoram Palti博士，他想基于自己的專業(yè)知識，給癌癥帶來新療法。
▲ Yoram Palti博士（novocure.com）不過，Palti博士是一名生物物理和電生理學(xué)專家，這在當(dāng)時(shí)怎么看都與抗癌扯不上關(guān)系。好在他對電和生命的理解高于常人。
實(shí)際上，細(xì)胞是由基本的帶電粒子組成的，在生命活動中發(fā)揮作用的很多大分子都是帶電的，而且細(xì)胞的電活動在很多生理過程中也發(fā)揮了重要的作用[1]，那么，理論上癌細(xì)胞肯定會受到電場的影響。
至于究竟哪種電場干預(yù)才會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，而不傷害正常細(xì)胞，就是Palti博士需要做的研究。
▲ 癌細(xì)胞分裂現(xiàn)場直播（先變圓，然后一分為二）查閱大量文獻(xiàn)資料之后，Palti博士發(fā)現(xiàn)，交變電場可以對活組織產(chǎn)生廣泛的影響。
那些頻率低于1kHz的電場是低頻電場，只能干擾干擾細(xì)胞膜表面粒子運(yùn)動[2]。它的使用場景，我們都很熟悉了，可以用于刺激神經(jīng)、肌肉和心臟[3，4]，甚至還可以刺激骨骼生長并加速骨折愈合[5]。
而那些頻率在10MHz以上的高頻電場，生理作用就完全變了。它的刺激效果幾乎消失了，取而代之的是熱效應(yīng)[6]。這個(gè)頻段也有一些應(yīng)用，例如射頻消融這種侵入性的腫瘤療法[7]等。
最尷尬的就數(shù)頻率在10kHz到1MHz之間的中頻電場了，它們既不能激活神經(jīng)和肌肉，也不足以在低強(qiáng)度下產(chǎn)生足夠的熱能。所以很長一段時(shí)間里，科學(xué)家們都覺得中頻電場很廢，對細(xì)胞來說沒什么有意義的生物學(xué)效應(yīng)[6]。
不過Palti博士沒有因此就放過了沒人愛的中頻電場。
他仔細(xì)研究了中頻電場的過往研究，發(fā)現(xiàn)中頻電場能影響到細(xì)胞內(nèi)部粒子的排列，而且細(xì)胞在電場中還會旋轉(zhuǎn)[8-10]。
這些現(xiàn)象吸引了他們的注意。
于是，Palti博士在自家車庫里開始了自己的研究。
▲ Palti博士研究的中頻電場的位置（onclive.com）2004年五一，Palti博士的研究成果成功發(fā)表在著名期刊《癌癥研究》上 [11]。首次證實(shí)極低強(qiáng)度（＜2V/cm）的中頻電場（100-300kHZ），可以擾亂癌細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖，在小鼠模型上也表現(xiàn)出了良好的抑制腫瘤生長效果。
他們把這種療法稱為腫瘤電場治療（Tumor Treating Fields，TTFields）。這種療法不僅無創(chuàng)，而且沒有任何顯著的副作用。
電場“引爆”癌細(xì)胞
寫到此處，本奇點(diǎn)糕就不再賣關(guān)子了。
現(xiàn)在Palti博士已經(jīng)知道，中頻電場主要通過兩種方式“引爆”癌細(xì)胞。
第一種，在癌細(xì)胞分裂的中期，電場影響紡錘體微管的形成，導(dǎo)致染色體分離異常，使癌細(xì)胞無法分裂直至凋亡；第二種，在癌細(xì)胞分裂末期，電場將電荷推向分裂細(xì)胞頸部，破壞癌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[12]。
我們先來看第一種。
首先請大家和我一起看看細(xì)胞。
▲ 中間“X”狀的是染色體，橢圓的是線粒體， 兩頭放射狀的是拖動染色體的紡錘絲細(xì)胞中間的“X”狀的物質(zhì)就是染色體，我們的遺傳信息都存在里面，細(xì)胞在分裂的時(shí)候，首先會把染色體復(fù)制一份出來，然后染色體會在紡錘絲的牽引下，均勻地分成兩份，分別從細(xì)胞中間往兩極移動。緊接著，細(xì)胞從中間凹陷，一個(gè)細(xì)胞就變成兩個(gè)了。
如果牽引染色體的紡錘絲被破壞，染色體就不能均勻的分配給兩個(gè)細(xì)胞，就導(dǎo)致癌細(xì)胞分裂出的兩個(gè)子細(xì)胞出現(xiàn)“內(nèi)亂”，最終崩潰而亡。
▲ 看右上角的那個(gè)癌細(xì)胞，它正在分裂好，知道了這些之后，我們來看看電場對紡錘絲形成的影響。
紡錘絲是由微管蛋白組成的。
▲ 歡快的微管蛋白由于微管蛋白是有極性的，所以正常情況下，每個(gè)微管蛋白都可以根據(jù)自身的結(jié)構(gòu)和極性，自動組裝成紡錘絲。
▲ 微管蛋白正在自動組裝成紡錘絲當(dāng)我們把Palti博士開發(fā)的TTFields施加到分裂中的細(xì)胞身上之后，微管蛋白就立馬調(diào)整自己的方向，保持和電場線平齊。
▲ 施加電場之后，微管蛋白迅速調(diào)整角度，讓極性與電場保持平齊由于TTFields是頻率為100-300kHZ交變電場。就意味著TTFields的電場方向在一秒鐘之內(nèi)要變換幾十萬次。這個(gè)速度讓微管蛋白徹底傻眼，呆在原地不動，紡錘絲就不能形成了。
▲ TTFields的交變電場讓微管蛋白呆若木雞 ▲ TTFields導(dǎo)致微管蛋白停止組裝成紡錘絲在這種情況下，攜帶遺傳信息的染色體的分配肯定亂成一團(tuán)糟，最終兩個(gè)子細(xì)胞只能走向滅亡。
▲ 紡錘絲消散，癌細(xì)胞“Boom”，死了我們再來看看癌細(xì)胞的第二種死法。
這第二種死法啊，是癌細(xì)胞分裂末期向內(nèi)凹陷的時(shí)候，在兩個(gè)子癌細(xì)胞之間形成了“卵裂溝”。這種特殊的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，會引發(fā)交變電場線聚集在凹陷處形成一個(gè)非均勻交變電場。
▲ 細(xì)胞分裂凹陷，導(dǎo)致電場線彎曲匯聚這種非均勻的交變電場，會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的帶電的細(xì)胞器一股腦地涌向凹陷處，使卵裂溝壓力升高。細(xì)胞分裂被迫中斷，沒能完成分裂的癌細(xì)胞也就會起泡、破裂，最終含恨而死。
▲ 電場線的匯集，導(dǎo)致已經(jīng)分離的細(xì)胞器和染色體重新聚集在凹陷處，癌細(xì)胞分裂被阻斷 ▲ 分裂不能完成，癌細(xì)胞起泡、破裂，死~以上就是在TTFields交變電場的作用下，癌細(xì)胞的死法。
可能有讀者會問了，這難道不會傷害健康的細(xì)胞么？
實(shí)際上，癌癥之所以厲害，主要在于癌細(xì)胞的無限增殖和侵襲能力。相較于正常成人體細(xì)胞而言，癌細(xì)胞的增殖速度要快非常非常多。而成人的很多類型的體細(xì)胞甚至都失去了分裂增殖的能力，例如神經(jīng)細(xì)胞。
此外，TTFields對正常的產(chǎn)生影響的頻率也與癌細(xì)胞差異較大。
▲ 不同的細(xì)胞類型對應(yīng)不同頻率的交變電場正是這種差異讓TTFields幾乎不損害正常體細(xì)胞。這也是它副作用小的原因。
另外，雖然奇點(diǎn)糕把上面的機(jī)制拆解的很簡單，其實(shí)治療設(shè)備和治療的過程都沒那么簡單。
▲ 電場“引爆”癌細(xì)胞現(xiàn)場直播 （這張圖是前面那張現(xiàn)場直播動圖的續(xù)集， 在TTFields的作用下分裂出來的兩個(gè)癌細(xì)胞，沒多久就自行死亡了）Optune是非侵入性便攜式設(shè)備，負(fù)責(zé)提供交變電場。僅有這個(gè)硬件是不夠的，為了精準(zhǔn)的治療，達(dá)到更好的治療效果，Optune還有個(gè)配套的NovoTAL系統(tǒng)。
NovoTAL是一種軟件程序，可根據(jù)頭部大小和腫瘤位置優(yōu)化患者的換能器陣列的布局。二者結(jié)合，才保證了TTFields的療效。
無與倫比的第四種抗癌新技術(shù)
至于TTFields的治療效果，從2017年發(fā)表在頂級醫(yī)學(xué)期刊JAMA上的文章中可見一斑。中位無進(jìn)展生存期從4個(gè)月提高到了6.7個(gè)月；而中位總生存期從16個(gè)月，提高到了20.9個(gè)月，五年生存率，也從5%提高到了13%[13]。
還有研究表明，Optune穿戴時(shí)間越長效果越好：每天使用時(shí)間超過22小時(shí)的患者，中位生存期延長到了25個(gè)月，五年生存接近30%[14]。
▲ 治療過程示意圖實(shí)際上，由于TTFields的療效優(yōu)異，早在2011年就被FDA以最為嚴(yán)格的醫(yī)療器械“上市前審批（PMA，premarket approval）”標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤治療。與免疫治療同一時(shí)間閃亮登場。
2013年，NCCN指南首次將電場治療納入。2015年，TTFields又被FDA批準(zhǔn)用于22歲以上的新診斷的惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療。到2018年， 最新NCCN指南，甚至將電場治療提升為惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的1類推薦。
就連我國的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018年版）》中[15]，也明確推薦：“目前研究顯示電場治療安全且有效，推薦用于新發(fā)GBM（1級證據(jù)）和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤的治療（2級證據(jù)）。”
▲ TTFields的發(fā)展歷程（nature.com）其實(shí)，從2004年和2007年的研究論文就可以看出，TTFields是可以影響多種癌細(xì)胞增殖的。因此，它在其他癌種中潛在的使用價(jià)值也非常大。
目前，TTFields正在包括胸膜間皮瘤，卵巢癌，非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌在內(nèi)的多種大腦外的實(shí)體腫瘤中開展臨床研究[16]。胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床研究已經(jīng)進(jìn)入到III期階段。
在可以預(yù)見的未來，TTFields有望與免疫治療一樣在更多的癌種中開疆拓土。
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
