發(fā)布日期：2018-05-28

　　我們距離 DNA 雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)過去了 65 年。

　　1953 年 4 月 25 日，《Nature》發(fā)表了一篇里程碑式的論文，首次向人類介紹了 DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)。這篇文章的問世就像是朝著生命科學(xué)的神秘大門念出了“芝麻開門”的咒語，人們得以一窺生命繁衍的秘密。從那以后，此前被認(rèn)為不可解釋的生命現(xiàn)象都明朗起來，各種生物學(xué)上的突破也接踵而至。

　　如今，DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)已經(jīng)成為了人類文明發(fā)展史上的重大發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們卻并沒有停止對(duì) DNA 結(jié)構(gòu)的探索，因?yàn)槊恳粋€(gè)新的發(fā)現(xiàn)都有可能改變生命科學(xué)的進(jìn)程。

　　近日，來自澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家首次在人體活細(xì)胞內(nèi)確認(rèn)了一種新的 DNA 結(jié)構(gòu)：i-motif 。這種新確認(rèn)的結(jié)構(gòu)形似一個(gè)扭曲的DNA“結(jié)”，而這一新發(fā)現(xiàn)被發(fā)表于 4 月 23 日的《自然-化學(xué)》期刊上。

　　在此次發(fā)現(xiàn)之前，人類還從未在活細(xì)胞內(nèi)直接檢測(cè)到過這種結(jié)構(gòu)。

　　“當(dāng)我們大多數(shù)人想到 DNA 時(shí)，我們就會(huì)想到雙螺旋結(jié)構(gòu)，”澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所抗體治療研究員 Daniel Christ 說，“但是，這項(xiàng)新研究提醒我們，生物中還存在著完全不同的 DNA 結(jié)構(gòu)，而且這些結(jié)構(gòu)很可能對(duì)我們的細(xì)胞來說非常重要。”

　　該團(tuán)隊(duì)把這種新的 DNA 結(jié)構(gòu)稱為“嵌入基序（i-motif）”結(jié)構(gòu)。需要注意的是，這一結(jié)構(gòu)最早在 20 世紀(jì) 90 年代就曾被研究人員所發(fā)現(xiàn)。

　　不過，在當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們認(rèn)為，i-motif 偏好的環(huán)境是可以在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)創(chuàng)造的，但似乎不會(huì)在體內(nèi)自然發(fā)生，因此科學(xué)家認(rèn)為它不可能存在于人體細(xì)胞中。而且，在此次發(fā)現(xiàn)之前，科學(xué)家也只有在體外見過它，而不是在活細(xì)胞中。因此，人們對(duì)于這種結(jié)構(gòu)的意義曾充滿質(zhì)疑。

　　現(xiàn)在，多虧了 Christ 團(tuán)隊(duì)，我們知道 i-motif 天然存在于人類細(xì)胞中，這也意味著，科學(xué)家應(yīng)該對(duì)該結(jié)構(gòu)之于細(xì)胞生物學(xué)的重要意義給予關(guān)注。

　　新結(jié)構(gòu) i-motif 是一個(gè) DNA 四鏈“結(jié)”。聯(lián)合主持這項(xiàng)研究的基因組學(xué)家、加文臨床基因組學(xué)研究中心負(fù)責(zé)人 Marcel Dinger 解釋：“在這個(gè)‘結(jié)’結(jié)構(gòu)中，同一條 DNA 鏈上的 C（胞嘧啶）彼此結(jié)合；在雙螺旋結(jié)構(gòu)中，兩條相對(duì)鏈上堿基則互相識(shí)別，而且 C 要與 G（鳥嘌呤）結(jié)合，兩者大相徑庭。”

　　而根據(jù)此項(xiàng)新研究第一作者、加文醫(yī)學(xué)研究所 Mahdi Zeraati 的說法，i-motif 是諸多不采用雙螺旋形式的 DNA 結(jié)構(gòu)之一。我們的細(xì)胞中也可能存在包括 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA 在內(nèi)的其他 DNA 結(jié)構(gòu)，不過，這些結(jié)構(gòu)尚未得到證實(shí)。

　　而在2013 年，研究人員還曾首次在人類細(xì)胞中觀察到另一種稱為G-quadruplex（G4）的 DNA 結(jié)構(gòu)，并利用基因工程抗體表明 G4 存在于細(xì)胞內(nèi)。這種結(jié)構(gòu)是除了雙螺旋結(jié)構(gòu)以外第一種在人體細(xì)胞內(nèi)被確認(rèn)的 DNA 結(jié)構(gòu)。

　　此項(xiàng)新研究也采用了與 2013 年相同的技術(shù)，具體而言，研究人員開發(fā)了一種能夠特異性識(shí)別和結(jié)合 i-motif 的抗體片段，稱之為“ iMab ”，再通過熒光免疫檢驗(yàn)法，iMab 標(biāo)出了 i-motif 的位置。

　　Dinger 表示，真正讓團(tuán)隊(duì)著迷的，不僅有活細(xì)胞中這些 i-motif 的存在，同時(shí)還有這些閃爍著的綠光。團(tuán)隊(duì)成員 Zeraati 說：“我們可以看到綠色光點(diǎn)（i-motif）隨著時(shí)間的推移，出現(xiàn)又消失，這讓我們知道它們正在形成，消失，再形成。”

　　這些光點(diǎn)的明滅意味著 i-motif 折疊出現(xiàn)而又展開消失，周而復(fù)始。特別的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在特定的轉(zhuǎn)錄階段（基因開始轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)），即 DNA 剛剛開始積極轉(zhuǎn)錄時(shí)，DNA 折疊成 i-motif 的效率更高。而后，DNA 舒展，變回其常見形態(tài)，i-motif 也隨之消失。Dinger 認(rèn)為，這可能意味著 i-motif 在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著非常特殊的作用。

　　目前來看，i-motif 通常形成在細(xì)胞生命周期的晚期，即 DNA 被積極“讀取”時(shí)。i-motif 也傾向于出現(xiàn)細(xì)胞“啟動(dòng)子區(qū)域”，該 DNA 區(qū)域控制基因的開啟及關(guān)閉。同時(shí)，i-motif 還傾向于出現(xiàn)在端粒中，而端粒則與衰老息息相關(guān)。

　　然而，盡管研究人員已經(jīng)知道了這些折疊 DNA 可能出現(xiàn)的區(qū)域和時(shí)間點(diǎn)，但他們對(duì)其控制哪些基因還一無所知，也不知道如果人為介入，中斷其結(jié)構(gòu)形成會(huì)造成怎樣的后果。

　　憑借這些信息，科學(xué)家們猜測(cè)，i-motif 似乎有助于開啟或關(guān)閉基因，并與基因是否被主動(dòng)讀取有關(guān)。而 i-motif 的形成又消失的特性，似乎也解釋了為何它們此前難以在細(xì)胞中被檢測(cè)到。

　　但是，確認(rèn)這種新的結(jié)構(gòu)還只是一個(gè)新的開始，仍然有很多關(guān)于 i-motif 結(jié)構(gòu)運(yùn)作的知識(shí)有待探討。Zeraati 說：“我們認(rèn)為，從 i-motif 的這些動(dòng)態(tài)過程中我們可以發(fā)現(xiàn)它的功能。它似乎有可能幫助開合基因，并影響基因能否被主動(dòng)讀取。”

　　現(xiàn)在，在明確知道細(xì)胞中存在這種新的 DNA 形式后，研究人員將努力弄清楚這些結(jié)構(gòu)在我們體內(nèi)的作用。

　　“這些變形的 DNA 構(gòu)象對(duì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)識(shí)別其同源 DNA 序列并發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能，具有重要意義，”Zeraati 說，“因此，這些結(jié)構(gòu)的形成對(duì)細(xì)胞發(fā)揮其正常功能可能是至關(guān)重要的。而且，這些結(jié)構(gòu)中的任何畸變都可能產(chǎn)生病理結(jié)果。”

　　正如 Zeraati 所解釋的那樣，這個(gè)問題的答案可能非常重要。它不僅僅涉及 i-motif，還可能涵蓋 A-DNA、Z-DNA、三鏈 DNA 和十字形 DNA。

　　“對(duì)于基因組，我們?nèi)灾跎伲踔量赡苤涣私饬税俜种唬?rdquo;Dinger說，在活細(xì)胞中，看到這樣的DNA結(jié)構(gòu)“使得我們有可能對(duì)這部分基因組進(jìn)行解碼并理解其作用”。

　　確實(shí)，這些奇怪的折疊可能存在于我們每個(gè)細(xì)胞中。對(duì)此，Dinge r表示，與常規(guī)形狀的  DNA 相比，DNA 靶向藥物與它們的結(jié)合或許更為具體，這類藥物可能包括有助于治療癌癥的藥物。

　　亞利桑那大學(xué)教授、Reglagene 的首席科學(xué)官 Laurence Hurley 說，治療某些癌癥的問題之一在于，在靶向有問題的 DNA 片段時(shí)藥物的選擇性不足。不僅如此，這些藥物還可能附著在 DNA 的其他部分上，從而可能導(dǎo)致有害的副作用。Hurley 本人并未參與此項(xiàng)新研究。

　　Hurley 表示：“我對(duì)這類發(fā)現(xiàn)期待已久。它們?yōu)閲@這些新結(jié)構(gòu)所做出的重大治療努力提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，并消除了人們關(guān)于這些結(jié)構(gòu)存在性及其意義的懷疑。”

　　解開了新 DNA 結(jié)構(gòu)的功能之謎，我們或許又會(huì)進(jìn)入一個(gè)全新的生命科學(xué)時(shí)代，就像Dinger 所說的：“在細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種全新的 DNA 形態(tài)是十分令人興奮的！這些發(fā)現(xiàn)將為針對(duì) DNA 新形態(tài)的功能、以及其對(duì)健康和疾病的影響所展開的研究工作奠定基礎(chǔ)。”

來源：DeepTech深科技（微信號(hào) mit-tr）