發(fā)布日期：2018-12-06
乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝硬化、肝癌發(fā)生的重要原因。人類對(duì)HBV的研究歷時(shí)多年，抑制病毒的疫苗早已上市，盡管治愈乙肝的方法尚未找到，但正如近日發(fā)表在《科學(xué)》上的一篇聚焦在研乙肝治療方法的文章指出的，目前的候選藥物幾乎已經(jīng)瞄準(zhǔn)了HBV復(fù)雜生命周期中的每一個(gè)點(diǎn)。
“復(fù)制模板”增加治療難度
世衛(wèi)組織發(fā)布的《2017年全球肝炎報(bào)告》顯示，目前全球大約有3.25億人感染慢性乙肝病毒或丙肝病毒。目前，世衛(wèi)組織已將病毒性肝炎列為全球公共衛(wèi)生面臨的重要威脅之一。
“盡管隨著我國(guó)兒童普遍接種乙型肝炎疫苗，乙型肝炎新發(fā)感染人數(shù)呈下降趨勢(shì)，但由于繼往慢性HBV感染者數(shù)量眾多，由此導(dǎo)致的死亡人數(shù)仍在增加，我國(guó)乙肝防治形勢(shì)依然嚴(yán)峻。”首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病科主任醫(yī)師鄭素軍告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者。
不同于丙肝病毒只存于細(xì)胞漿中且清除后即可治愈，乙肝病毒在細(xì)胞核中，存在一個(gè)復(fù)制模板——共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），能夠源源不斷地制造小病毒。
“即便人體中已經(jīng)檢測(cè)不到HBV抗原抗體指標(biāo)，但由于cccDNA的潛伏，乙肝病毒對(duì)人體的影響依然存在。同時(shí)cccDNA在患者肝臟細(xì)胞中的水平極低，傳統(tǒng)的分子生物學(xué)方法不僅檢測(cè)困難，而且無(wú)法準(zhǔn)確定位感染組織細(xì)胞。乙肝病毒的這些特點(diǎn)，決定了它的難治性。”中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所研究員陳緒林說(shuō)。
現(xiàn)階段乙肝的治療方法，為抗病毒和免疫增強(qiáng)劑的組合，包括兩種抗病毒藥物，一種是核苷（酸）類似物，另一種是干擾素。
“核苷（酸）類似物對(duì)乙型肝炎病毒DNA抑制有效率高，但需長(zhǎng)期服藥并有可能產(chǎn)生耐藥性，且停藥后復(fù)發(fā)率高；長(zhǎng)效干擾素雖然療程相對(duì)固定但也存在價(jià)格高、不良反應(yīng)多、對(duì)病毒DNA的抑制效果尚不能令人滿意等問(wèn)題。”鄭素軍說(shuō)，“目前的抗病毒藥物多數(shù)情況下還不能完全清除乙型肝炎病毒，即不能完全治愈乙肝。同時(shí)，雖然抗病毒治療可以有效減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，但是一部分肝硬化病人仍有可能發(fā)展成肝癌。”
潛在靶標(biāo)提示治愈方法
許多研究人員認(rèn)為，如果不消滅cccDNA，乙肝病毒感染將無(wú)法完全治愈。最近對(duì)該病毒復(fù)雜生命周期的深入研究提供了新的抗病毒潛在靶標(biāo)。
陳緒林介紹說(shuō)，目前國(guó)際上針對(duì)乙肝治療藥物的研究有六大方向，包括病毒組裝和核衣殼化抑制劑、表面抗原分泌抑制劑、病毒包膜抑制劑、cccDNA抑制劑、HBV進(jìn)入抑制劑以及針對(duì)病毒mRNA的RNAi藥物。這些藥物分別作用于病毒感染的不同階段，隨著研究的不斷深入，治愈乙肝的希望越來(lái)越大。
在HBV的生命周期中，從感染到新病毒生成，幾乎每一個(gè)已知的步驟都是至少一種新藥的靶點(diǎn)。另外科研人員設(shè)計(jì)出一些全新的免疫調(diào)節(jié)劑，以產(chǎn)生特定的有益反應(yīng)或抑制有害反應(yīng)。許多研究人員懷疑，與艾滋病病毒一樣，從不同角度攻擊該病毒的聯(lián)合治療最終最有可能成功。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，當(dāng)前將近50種潛在的治療方法正在研發(fā)中，它們要么直接攻擊病毒生命周期的不同階段，要么增強(qiáng)宿主的免疫力。目前在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了30多種藥物，是過(guò)去10年的3倍。
美國(guó)吉利德（Gilead）正致力于研發(fā)一種類似的抗乙肝病毒武器。“這是到目前為止我們?cè)诓《緦W(xué)上最大的項(xiàng)目。”該公司首席科學(xué)官John McHutchison說(shuō)，“如果有人想治愈乙肝，吉利德愿意提供幫助。”
研究發(fā)現(xiàn)，該藥物在土撥鼠體內(nèi)效果良好，可將cccDNA降低到無(wú)法檢測(cè)的水平，目前該藥物正處于II期臨床試驗(yàn)階段。
佛羅里達(dá)州邁阿密大學(xué)肝臟專家Eugene Schiff說(shuō)：“幾年前，他們說(shuō)清除cccDNA是不可能的，現(xiàn)在清除cccDNA的曙光已經(jīng)看到。如果我們能治愈乙肝患者并繼續(xù)為沒(méi)有感染乙肝的人群接種疫苗，我們就能根除這種疾病。”
在研藥物效果面臨挑戰(zhàn)
研究人員發(fā)現(xiàn)，要證明任何一種治療方法是否能顯著耗盡cccDNA是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。直接監(jiān)測(cè)cccDNA意味著對(duì)患者進(jìn)行多次痛苦的肝臟活檢，目前的臨床試驗(yàn)是通過(guò)測(cè)量藥物對(duì)HBsAg水平和血液中病毒載量的影響，間接評(píng)估藥物的療效。
如果相對(duì)無(wú)痛和簡(jiǎn)單的細(xì)針抽吸肝臟可以捕獲足夠的組織，這種情況可能會(huì)改變。英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院免疫學(xué)家Mala Maini使用細(xì)針抽吸法評(píng)估肝臟對(duì)乙肝病毒的廣泛免疫反應(yīng)，目前她正在與法國(guó)里昂大學(xué)的肝臟學(xué)家Fabien Zoulim合作，分析這項(xiàng)技術(shù)是否適用于cccDNA研究。
研究人員表示，與藥物開(kāi)發(fā)商對(duì)乙肝病毒日益增長(zhǎng)的興趣形成鮮明對(duì)比的是，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）今年在乙肝病毒上只花了4400萬(wàn)美元，其中很少一部分用于“發(fā)現(xiàn)研究”。
NIH貝塞斯達(dá)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所所長(zhǎng)Anthony Fauci贊同這一做法，他表示，當(dāng)某一種治療方法取得一些進(jìn)展時(shí)，我們將投入更多的研究資金。
“目前國(guó)際上針對(duì)乙肝治療的方法研究已經(jīng)跨出了一大步，除了奮起直追，研究傳統(tǒng)的中醫(yī)藥對(duì)乙肝治療的貢獻(xiàn)或許能為我國(guó)研究人員提供一條新路。”陳緒林說(shuō)。（見(jiàn)習(xí)記者 卜葉）
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 (2018-12-06 第3版 國(guó)際)
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